过敏疾病新解：首次操作冷冻电镜揭示人组胺受体复合物布局

科技日报记者 李丽云 通讯员 衣晓峰 

作为人体重要的内源性活性物质，组胺具有十分广泛而重要的生理感化，加入了多种生理病理反响。组胺主要通过组胺受体发挥其生理功能，后者在医药学范围一直被视为是很有前程的治疗靶点。记者4月12日从哈尔滨工业大学获悉，该校生命科学中心何元政传授课题组4月7日在最新一期《自然-通讯》杂志上在线颁发了一篇学术论文，该团队首次操作冷冻电镜对人组胺受体复合物（1/Gq）的布局进行了解析，锁定了配体组胺在人组胺受体1卵白活性口袋中的位置。这项研究成就为此后过敏性疾病新药设计开发提供了重要依据。经检索查新成果证实，以上科研成就为国内外首次报道。

过敏性疾病可见于临床各个学科，常见的有过敏性鼻炎和哮喘、荨麻疹、湿疹、药物过敏和食物过敏等。日常生活中，过敏物质无处不在，有过敏体质的男女老少皆可遭遇过敏性疾病，其发病率之高、涉及面之广，已逐渐为越来越多的人感同身受。何元政传授介绍，G卵白是一种异源三聚体卵白，差异的受体经过配体诱导后募集相应的G卵白，并触发下游一系列信号级联反响。而组胺受体是一类G卵白偶联受体，包罗受体1-4等四种亚型，个中受体1能被其内源性配体组胺激活，并可在整个身体的平滑肌、血管内皮细胞、心脏和中枢神经系统中进行特异性表达，在过敏性疾病中饰演了重要“角色”。

临床上，抗组胺药物的开发距今已有半个多世纪的历史，并一直用作过敏性疾病的首选治疗办法。不敷的是，第一代抗组胺药血脑屏障通透性高，受体选择性低，容易引起嗜睡、口干等问题。第二、三代抗组胺药，如西替利嗪、氯雷替丁、非索非那定等，尽管能显著降低脑通透性，但与受体亲和力低，且有心脏毒性。目前，最乐成的抗组胺药物多是带有一个碱性氨基的大分子，这与组胺的咪唑环和乙胺侧链有很大差异，而这些大分子的抗组胺药阻断组胺受体1信号的机制迄今仍是待解之“谜”。

在国家自然基金等项目支持下，何元政传授及团队凭借冷冻电镜，清晰地“勾勒”出了人组胺受体1与Gq卵白的复合物布局。这一布局显示，组胺通过与跨膜布局域3和跨膜布局域6的关键残基彼此感化激活受体，挤压细胞外侧的结合口袋，打开细胞内侧的空腔，使Gq卵白募集。相反，抗组胺药借助其复杂的基团将跨膜布局域3和跨膜布局域6推开，扩展了配体结合口袋，形成了一种“挤压激活，扩张失活”的模型。布局的详细阐明为理解G卵白分子偶联的选择性搭建了一个完美框架，并为设计更加有效、副反响更轻微的新型抗组胺药物提供了重要线索。

据了解，过去10年间，在阐明大分子布局时，冷冻电镜一直都是科学家“东西箱”中最得力的“利器”。而在上述重大成就中，何元政传授课题组在国内外首次操作这一冷冻电镜技术，精准“描绘”了人组胺受体复合物（1/Gq）的布局，使研究者清楚地调查到小分子是如何结合在卵白质的活性口袋中，由此拓展了冷冻电镜的应用范畴和研究深度。